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Label: LOTENSIN - benazepril comprimé de chlorhydrate AVERTISSEMENT: FOETAL TOXICITÉ Benazepril hydrochloride est un blanc à la poudre cristalline blanche, soluble (sa formule structurelle est Sa formule empirique est C 24 H 28 N 2 O 5 HCl, et son poids moléculaire est 460,96. benazeprilat, le métabolite actif de benazepril, est un inhibiteur de l'enzyme de conversion non sulfhydryle. bénazépril est converti en bénazéprilate par clivage hépatique du groupe ester. Lotensin est fourni sous forme de comprimés contenant 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg de chlorhydrate de bénazépril pour une administration par voie orale. Les ingrédients inactifs sont le dioxyde de silicium, la crospovidone, l'huile de ricin hydrogénée (5 mg, 10 mg et comprimés de 20 mg), de l'hypromellose, les oxydes de fer, du lactose, du stéarate de magnésium (comprimés colloïdale 40 mg ), la cellulose microcristalline, le polysorbate 80, propylèneglycol (5 mg et des comprimés de 40 mg), l'amidon, le talc et le dioxyde de titane. Mécanisme d'action benazepril et bénazéprilate inhiber l'enzyme de conversion (IEC) chez des sujets humains et des animaux. L'ACE est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une diminution de l'activité vasopressive et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Cette dernière diminution peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique. Les patients hypertendus traités avec Lotensin seuls jusqu'à 52 semaines ont présenté une élévation des taux sériques de potassium allant jusqu'à 0,2 mEq / L. patients similaires traités avec Lotensin et hydrochlorothiazide jusqu'à 24 semaines n'a eu aucun changement cohérents dans leur potassium sérique (voir PRÉCAUTIONS). L'élimination de l'angiotensine II rétroaction négative sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Dans les études animales, benazepril n'a eu aucun effet inhibiteur sur la réponse vasopressive à l'angiotensine II et ne pas interférer avec les effets hémodynamiques des neurotransmetteurs autonomes acétylcholine, l'adrénaline et la noradrénaline. L'ECA est identique à la kininase, une enzyme qui dégrade la bradykinine. Si les niveaux augmentés de bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant, jouent un rôle dans les effets thérapeutiques de Lotensin reste à élucider. Bien que le mécanisme par lequel benazepril abaisse la pression artérielle est considérée comme essentiellement la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, benazepril a un effet antihypertenseur même chez les patients souffrant d'hypertension à rénine basse (voir INDICATIONS ET USAGE). Pharmacokinetics et Métabolisme Après administration orale de Lotensin, les concentrations plasmatiques maximales de benazepril sont atteintes en 0,5-1,0 heures. Le taux d'absorption est d'au moins 37 telle que déterminée par la récupération urinaire et ne sont pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal. Le clivage du groupe ester (principalement dans le foie) convertit bénazépril en son métabolite actif, le bénazéprilate. Les concentrations plasmatiques maximales de benazeprilat sont atteintes 1-2 heures après la prise du médicament à l'état de jeûne et 2-4 heures après la prise du médicament à l'état non à jeun. La liaison de benazepril protéine sérique est d'environ 96,7 et celui de bénazéprilate environ 95,3, tel que mesuré par dialyse à l'équilibre sur la base des études in vitro, le degré de liaison aux protéines ne doit pas être affecté par l'âge, d'un dysfonctionnement hépatique ou de concentration (au-dessus de la plage de concentration de 0,24 à 23,6 mol / L). Benazepril est presque entièrement métabolisée en bénazéprilate, qui a beaucoup plus ACE activité inhibitrice que benazepril, et glucuroconjugués de benazepril et benazeprilat. Seules des quantités infimes d'une dose administrée de Lotensin peuvent être récupérés dans l'urine sous forme inchangée benazepril, tandis qu'environ 20 de la dose est excrétée comme benazeprilat, 4 comme benazepril glucuronide, et 8 comme benazeprilat glucuronide. La cinétique de benazepril sont approximativement proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique de 10 à 80 mg. Chez l'adulte, la demi-vie efficace d'accumulation de benazeprilat après des doses multiples de chlorhydrate de benazepril est 10-11 heures. Ainsi, les concentrations permanentes de benazeprilat devraient être atteints après 2 ou 3 doses de chlorhydrate de benazepril donnés une fois par jour. La cinétique n'a pas changé, et il n'y avait pas d'accumulation significative lors de l'administration chronique (28 jours) de doses une fois par jour entre 5 mg et 20 mg. Les rapports d'accumulation basés sur l'ASC et la récupération urinaire du bénazéprilate étaient 1,19 et 1,27, respectivement. Benazepril et benazeprilat sont effacés principalement par l'excrétion rénale chez des sujets sains ayant une fonction rénale normale. Nonrénales comptes (à savoir biliaire) d'excrétion pour environ 11-12 d'excrétion benazeprilat chez des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance biliaire peut compenser dans une certaine mesure pour la clairance rénale déficiente. Chez les patients présentant une insuffisance rénale. la disposition de benazepril et benazeprilat chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 30 mL / min) est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine de 30 mL / min, le pic benazeprilat niveaux et la (phase alpha) augmentation initiale demi-vie, et le temps de l'état d'équilibre peut être retardée (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Lorsque la dialyse a été démarré il y a 2 heures après l'ingestion de 10 mg de benazepril, environ 6 du bénazéprilate a été enlevé en 4 heures de dialyse. Le composé parent, bénazépril, n'a pas été détecté dans le dialysat. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (en raison de la cirrhose), la pharmacocinétique de la benazeprilat sont essentiellement inchangées. La pharmacocinétique de benazepril et benazeprilat ne semblent pas être influencés par l'âge. Chez les patients pédiatriques, (N45) hypertensive, 6 ans à 16 ans, étant donné les doses quotidiennes multiples de Lotensin (0,1 à 0,5 mg / kg), la clairance du bénazéprilate pour les enfants âgés de 6 à 12 ans était de 0,35 L / h / kg, plus de deux fois celui des adultes en bonne santé recevant une dose unique de 10 mg (0,13 L / h / kg). Chez les adolescents, il était de 0,17 L / h / kg, 27 supérieure à celle des adultes en bonne santé. La demi-vie d'élimination terminale du bénazéprilate chez les patients pédiatriques était environ 5 heures, un tiers de celle observée chez les adultes. Pharmacodynamique unique et de doses multiples de 10 mg ou plus de Lotensin cause de l'inhibition de l'activité de l'ECA plasmatique d'au moins 80-90 pendant au moins 24 heures après l'administration. réponses pressives à l'angiotensine exogène I ont été inhibées par 60-90 (jusqu'à 4 heures après la dose) à la dose de 10 mg. Administration Hypertension de Lotensin aux patients avec des résultats d'intensité légère à modérée hypertension dans une réduction à la fois en position couchée et debout pression artérielle à environ la même mesure sans tachycardie compensatoire. hypotension orthostatique symptomatique est rare, même si elle peut survenir chez les patients qui sont au sel et / ou une hypovolémie (voir MISES EN GARDE). Dans les études à dose unique, Lotensin réduit la pression artérielle en 1 heure, avec des réductions de pointe atteint 2-4 heures après l'administration. L'effet antihypertenseur d'une dose unique a persisté pendant 24 heures. Dans les études à doses multiples, une fois les doses quotidiennes de 20-80 mg diminution de la pression assise (systolique / diastolique) 24 heures après l'administration d'environ 6-12 / 4-7 mmHg. Les valeurs résiduelles représentent des réductions d'environ 50 de celle observée au sommet. Quatre études dose-réponse en utilisant une administration quotidienne ont été menées dans 470 patients hypertendus légers à modérés ne pas utiliser les diurétiques. La dose quotidienne efficace minimale de Lotensin était de 10 mg, mais de nouvelles baisses de la pression artérielle, en particulier au creux du matin, ont été observés à des doses plus élevées dans la gamme de dosage étudié (10-80 mg). Dans les études comparant la même dose quotidienne de Lotensin donnée en une seule dose du matin ou comme une dose deux fois par jour, les réductions de la pression artérielle au moment de concentrations sanguines résiduelles du matin étaient plus avec le régime divisé. Lors d'un traitement chronique, la réduction maximale de la pression artérielle avec une dose quelconque est généralement obtenue au bout de 1-2 semaines. Les effets antihypertenseurs de Lotensin ont continué pendant la thérapie pendant au moins deux ans. Le retrait brusque de Lotensin n'a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle. Chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée, Lotensin 10-20 mg était semblable dans l'efficacité à captopril, hydrochlorothiazide, nifédipine SR, et le propranolol. Les effets antihypertenseurs de Lotensin ne sont pas sensiblement différente chez les patients recevant des régimes haute ou faible teneur en sodium. Dans les études hémodynamiques chez le chien, la réduction de la tension artérielle était accompagnée d'une diminution de la résistance artérielle périphérique, avec une augmentation du débit cardiaque et du débit sanguin rénal et peu ou pas de changement dans la fréquence cardiaque. Chez des volontaires humains normaux, des doses uniques de benazepril provoqué une augmentation du débit sanguin rénal, mais n'a eu aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire. Utilisation de Lotensin en combinaison avec des diurétiques thiazidiques donne un effet de sang pour abaisser la pression supérieure à celle observée avec un agent seul. En bloquant l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration de Lotensin tend à réduire la perte de potassium associée au diurétique. Dans une étude clinique de 107 patients pédiatriques, de 7 à 16 ans, soit avec la pression systolique ou diastolique au-dessus du 95 e percentile, les patients ont reçu 0,1 ou 0,2 mg / kg, puis d'augmenter progressivement jusqu'à 0,3 ou 0,6 mg / kg avec un maximum dose de 40 mg une fois par jour. Après quatre semaines de traitement, les 85 patients dont la pression artérielle a été réduite sur la thérapie ont ensuite été randomisés pour recevoir soit un placebo ou benazepril et ont été suivis pendant deux semaines supplémentaires. Au bout de deux semaines, la pression artérielle (systolique et diastolique) chez les enfants retirés au placebo a augmenté de 4 à 6 mmHg plus que chez les enfants sur benazepril. Aucune dose-réponse n'a été observée pour les trois doses. Lotensin est indiqué pour le traitement de l'hypertension. Il peut être utilisé seul ou en combinaison avec des diurétiques thiazidiques. En utilisant Lotensin, il faut tenir compte du fait qu'un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion, captopril, a causé une agranulocytose, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une maladie du collagène vasculaire. Les données disponibles sont insuffisantes pour montrer que Lotensin n'a pas de risque similaire (voir MISES EN GARDE). Les patients noirs recevant des inhibiteurs de l'ECA ont été rapportés d'avoir une incidence plus élevée de angioedème par rapport à nonnoirs. Il convient également de noter que dans les essais cliniques contrôlés inhibiteurs de l'ECA ont un effet sur la pression artérielle qui est moins chez les patients noirs que dans nonnoirs. Lotensin est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce produit ou à tout autre inhibiteur de l'ECA. Lotensin est également contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'angio-œdème avec ou sans précédent traitement par inhibiteur de l'ECA. Anaphylactoïde et Réactions Peut-être Apparentées Vraisemblablement parce que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion affectent le métabolisme des eicosanoïdes et polypeptides, y compris la bradykinine endogène, les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA (y compris Lotensin) peuvent être soumis à une variété de réactions indésirables, parfois graves. Tête et cou Angioedema: Angioedema du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et le larynx a été rapporté chez des patients traités avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Dans les essais cliniques américains, des symptômes compatibles avec angioedème ont été observés chez aucun des sujets ayant reçu le placebo et à environ 0,5 des sujets ayant reçu Lotensin. Œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être fatal. Si stridor laryngé ou angioedema du visage, de la langue, ou la glotte se produit, le traitement avec Lotensin doit être arrêté et la thérapie appropriée instituée immédiatement. Là où il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, par exemple injection sous-cutanée d'épinéphrine 1: 1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administré rapidement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Intestinal Angioedema: Angioedema intestinal a été rapporté chez des patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédents de C-1 estérase niveaux de angioedème du visage et étaient normaux. Le angioedème a été diagnostiquée par des procédures, y compris la tomographie abdominale ou à ultrasons, ou à la chirurgie et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. angioedème Intestinal devrait être incluse dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l'ECA qui présentent des douleurs abdominales. Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation: Deux patients subissant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère tandis que les inhibiteurs de l'ECA recevant subi des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie. Dans les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement retenus, mais ils sont réapparus sur le redéfi par inadvertance. Réactions anaphylactoïdes pendant Membrane Exposition: réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes à haut flux et traités de façon concomitante avec un inhibiteur de l'ECA. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportés chez des patients subissant une lipoprotéines de basse densité aphérèse avec l'absorption du sulfate de dextran (une procédure dépend de dispositifs non approuvés aux États-Unis). Hypotension Lotensin peut provoquer une hypotension symptomatique. Comme les autres inhibiteurs de l'ECA, benazepril a été rarement associé à une hypotension chez les patients hypertendus sans complication. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients qui ont été le volume et / ou le sel appauvri en raison d'un traitement prolongé diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements. Volume et / ou sodée doivent être corrigées avant l'initiation du traitement avec Lotensin. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, la thérapie d'inhibiteur de l'ECA peut provoquer une hypotension excessive, qui peut être associé à une oligurie ou une azotémie et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et la mort. Chez ces patients, la thérapie Lotensin doit être instauré sous surveillance médicale étroite, ils devraient être suivis de près pour les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de benazepril ou diurétique est augmentée. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée, et, si nécessaire, traité avec une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. traitement Lotensin peut généralement être poursuivi après la restauration de la pression et du volume sanguin. Neutropénie / Agranulocytose Une autre, a été montré conversion de l'angiotensine inhibiteur de l'enzyme, le captopril pour provoquer une agranulocytose et de dépression de moelle osseuse, chez des patients sans complications, mais plus fréquemment chez les patients présentant une insuffisance rénale, surtout si elles ont aussi une maladie du collagène vasculaire, comme systémique lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie. Les données disponibles des essais cliniques de benazepril sont insuffisantes pour montrer que benazepril ne provoque pas agranulocytosis aux taux semblables. Suivi de nombre de globules blancs dans le sang doit être envisagée chez les patients atteints de la maladie du collagène vasculaire, surtout si la maladie est associée à une insuffisance rénale. Fetal Toxicité Grossesse catégorie D Utilisation des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente du fœtus et la morbidité néonatale et la mort. oligohydramnios obtenus peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et les déformations squelettiques. effets indésirables néonatals potentiels comprennent le crâne hypoplasie, anurie, hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Quand la grossesse est découverte, arrêtez Lotensin le plus tôt possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments dans le deuxième et troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant des anomalies fœtales après l'exposition à l'utilisation antihypertenseur dans le premier trimestre ont pas des médicaments de marque qui affectent le système à partir d'autres agents antihypertenseurs rénine-angiotensine. Une gestion appropriée de l'hypertension pendant la grossesse est important d'optimiser les résultats pour la mère et le fœtus. Dans le cas inhabituel qu'il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens d'ultrasons sériels pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si oligohydramnios est observé, cesser Lotensin, sauf si elle est considérée comme vitale pour la mère. test fœtal peut être approprié, en fonction de la semaine de la grossesse. Les patients et les médecins devraient être conscients, cependant, que oligohydramnios peuvent ne pas apparaître qu'après le fœtus a subi des lésions irréversibles. Observer de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Lotensin d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie. voir Précautions, Utilisation de Pédiatrie Aucun effet tératogène de Lotensin ont été observés dans les études de rats enceintes, des souris et des lapins. Sur une base en mg / m2, les doses utilisées dans ces études étaient 60 fois (chez le rat), 9 fois (chez la souris), et plus de 0,8 fois (chez le lapin) la dose humaine maximale recommandée (en supposant une femme de 50 kg) . Sur une base de mg / kg ces multiples sont 300 fois (chez le rat), 90 fois (chez la souris), et plus de 3 fois (chez le lapin) la dose humaine maximale recommandée. Échec hépatique Rarement, les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome ne soit pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent une jaunisse ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et bénéficier d'un suivi médical approprié. Général Insuffisance rénale: En raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus sensibles. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère congestive dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, y compris Lotensin, peut être associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive et (rarement) avec insuffisance rénale aiguë et / ou la mort. Dans une petite étude de patients hypertendus présentant une sténose de l'artère rénale sur rein unique ou une sténose bilatérale des artères rénales, le traitement avec Lotensin a été associée à une augmentation de l'urée sanguine et de créatinine sérique ces augmentations étaient réversibles à l'arrêt du Lotensin ou un traitement diurétique, ou les deux. Lorsque ces patients sont traités avec des inhibiteurs de l'ECA, la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement. Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé des augmentations de l'urée sanguine et de créatinine sérique, généralement mineur et transitoire, surtout quand Lotensin a été donné concomitantly avec un diurétique. Ceci est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La réduction de dosage de Lotensin et / ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. L'évaluation du patient hypertendu doit toujours inclure l'évaluation de la fonction rénale (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Hyperkaliémie: Dans les essais cliniques, l'hyperkaliémie (potassium sérique d'au moins 0,5 mEq / L supérieure à la limite supérieure de la normale) chez environ 1 des patients hypertendus recevant Lotensin. Dans la plupart des cas, ce sont des valeurs isolées qui ont résolu malgré un traitement continu. Les facteurs de risque pour le développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium, et / ou substituts de sel contenant du potassium, qui doit être utilisé avec précaution, le cas échéant, avec Lotensin (voir Interactions médicamenteuses). Toux: Vraisemblablement en raison de l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène, la toux improductive persistante a été annoncée avec tous les inhibiteurs de l'ECA, résolvant toujours après l'arrêt du traitement. ACE toux induite par l'inhibiteur doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel de la toux. Altération de la fonction hépatique: Chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à la cirrhose, les niveaux de benazeprilat sont essentiellement inchangées (voir MISES EN GARDE, insuffisance hépatique). Chirurgie / anesthésie Chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, benazepril bloquera l'angiotensine II formation qui pourrait se produire autrement secondaire à la libération de rénine. Hypotension qui se produit à la suite de ce mécanisme peut être corrigée par une augmentation de volume. Renseignements pour les Patients Grossesse: Les patientes en âge de procréer doivent être informés sur les conséquences de l'exposition à Lotensin pendant la grossesse. Discuter des options de traitement avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Les patients devraient être invités à signaler des grossesses à leurs médecins aussitôt que possible. Angioedema: Angioedema, y compris œdème laryngé, peut survenir à tout moment avec le traitement avec les inhibiteurs de l'ECA. Les patients devraient être conseillés et dits de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant angioedème (gonflement du visage, des yeux, des lèvres ou de la langue, ou de la difficulté à respirer) et de ne pas prendre plus de médicament jusqu'à ce qu'ils aient consulté le médecin prescripteur. Hypotension Symptomatique: Les patients doivent être avertis que l'étourdissement peut se produire, surtout pendant les premiers jours de traitement, et il doit être signalé au médecin prescripteur. Les patients doivent être informés que si la syncope se produit, Lotensin doit être interrompu jusqu'à ce que le médecin prescripteur a été consulté. Tous les patients doivent être avertis que l'apport hydrique insuffisant ou excessif transpiration, la diarrhée ou des vomissements peuvent conduire à une chute excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences d'étourdissement et de syncope possible. Hyperkaliémie: Les patients doivent être informés de ne pas utiliser les suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter le médecin prescripteur. Neutropénie: Les patients doivent être informés de signaler rapidement toute manifestation d'infection (par exemple des maux de gorge, fièvre), qui pourrait être un signe de neutropénie. Interactions médicamenteuses Diurétiques: Les patients sous diurétiques, en particulier ceux chez qui la thérapie diurétique a été récemment instituée, peut parfois présenter une baisse excessive de la pression artérielle après le début du traitement avec Lotensin. La possibilité d'effets hypotensive avec Lotensin peut être minimisée en interrompant le diurétique ou en augmentant la consommation de sel avant l'initiation du traitement avec Lotensin. Si cela est possible, la dose de départ doit être réduite (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Compléments de potassium et diurétiques d'épargne potassique: Lotensin peut atténuer la perte de potassium provoquée par les diurétiques thiazidiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, amiloride, et d'autres) ou les suppléments de potassium peuvent augmenter le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, si l'utilisation concomitante de ces agents est indiquée, ils doivent être administrés avec prudence et le potassium sérique des patients doivent être surveillés fréquemment. Anticoagulants oraux: Les études d'interaction avec la warfarine et acénocoumarol échoué à identifier les effets cliniquement importants sur les concentrations sériques ou les effets cliniques de ces anticoagulants. Lithium: augmentation des taux sériques et les symptômes de toxicité du lithium lithium ont été rapportées chez des patients recevant des inhibiteurs de l'ECA (y compris benazepril) pendant le traitement par le lithium. Ces médicaments doivent être administrés en concomitance avec prudence, et la surveillance fréquente des concentrations sériques de lithium est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté. Gold: réactions nitritoïdes (symptômes incluent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients traités avec de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et la thérapie d'inhibiteur de l'ECA concomitante. Anti-diabétiques. Dans de rares cas, les patients diabétiques recevant un inhibiteur de l'ECA (y compris benazepril) de façon concomitante avec l'insuline ou antidiabétiques oraux peuvent développer une hypoglycémie. Ces patients doivent donc être avertis de la possibilité de réactions hypoglycémiques et doivent être surveillés en conséquence. Agents non stéroïdiens anti-inflammatoires, y compris sélective Inhibiteurs Cyclooxygenase-2 (COX-2 Inhibiteurs): Chez les patients qui sont des personnes âgées, le volume appauvri (y compris ceux sur la thérapie diurétique), ou avec une fonction rénale altérée, la co-administration d'AINS, y compris sélectifs de la COX-2 inhibiteurs, avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris benazepril, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles. Surveiller la fonction rénale périodiquement chez les patients recevant benazepril et la thérapie NSAID. L'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA, y compris benazepril, peut être atténué par les AINS. Autres: Non cliniquement importantes interactions pharmacocinétiques se sont produites lorsque Lotensin a été administré en association avec l'hydrochlorothiazide, la chlorthalidone, le furosémide, la digoxine, le propranolol, l'aténolol, ou la cimétidine. Lotensin a été utilisé en association avec des agents bêta-adrénergiques-bloquants, agents calcium-canal-bloquants, les diurétiques, la digoxine, et hydralazine, sans preuve d'interactions indésirables cliniquement importants. Benazepril, comme les autres inhibiteurs de l'ECA, a eu moins d'effets additifs avec des bloqueurs bêta-adrénergiques, probablement parce que les deux médicaments abaissent la pression artérielle en inhibant certaines parties du système rénine-angiotensine. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Aucune preuve de cancérogénicité n'a été trouvée quand benazepril a été administré à des rats et des souris pendant deux ans à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour. Lorsqu'on les compare sur la base du poids corporel, cette dose est la dose recommandée pour les humains 110 fois le maximum. En comparaison, sur la base des zones de surface du corps, cette dose est de 18 et 9 fois (rats et souris, respectivement) la dose humaine recommandée maximum (calculs supposent un poids du patient de 60 kg). Aucune activité mutagène n'a été détectée dans le test d'Ames dans les bactéries (avec ou sans activation métabolique), dans un test in vitro pour les mutations à terme dans les cellules de mammifères en culture, ou dans un noyau anomalie test. En doses de 50-500 mg / kg / jour (6-60 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en mg / m 2 de comparaison et de 37-375 fois la dose humaine recommandée maximum basée sur mg / kg de comparaison), Lotensin avait pas effet négatif sur la performance de reproduction des rats mâles et femelles. Mères infirmières de quantités minimales de benazepril inchangé et de benazeprilat sont excrétés dans le lait maternel des femmes qui allaitent traitées avec benazepril. Un nouveau-né l'ingestion de lait maternel entièrement recevrait moins de 0,1 de la dose maternelle mg / kg de benazepril et benazeprilat. Utilisation gériatrique Du nombre total de patients qui ont reçu benazepril dans les études cliniques américaines de Lotensin, 18 avaient 65 ans ou plus alors que 2 étaient 75 ou plus. Aucune différence totale dans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peuvent pas être exclues. Benazepril et benazeprilat sont essentiellement excrétés par les reins. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale réduite, il faut prendre soin dans le choix de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Utilisation de pédiatrie Neonates avec une histoire de l'exposition in utero à Lotensin: Si oligurie ou hypotension se produit, l'attention directe vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. transfusions de change ou la dialyse peut être nécessaire comme moyen d'inverser hypotension et / ou en remplaçant la fonction rénale désordonnée. Benazepril, qui traverse le placenta, peut théoriquement être retiré de la circulation néonatale par ces moyens, il y a des rapports occasionnels de bénéficier de ces manœuvres avec un autre inhibiteur de l'ECA, mais l'expérience est limitée. Les effets antihypertenseurs de Lotensin ont été évaluées dans une étude en double aveugle chez des patients pédiatriques 7 à 16 ans d'âge (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacodynamics, hypertension). La pharmacocinétique de l'Lotensin ont été évaluées chez les patients pédiatriques de 6 à 16 ans (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacokinetics et Métabolisme). Lotensin a été généralement bien toléré et les effets indésirables ont été semblables à ceux décrits chez les adultes. (Voir EFFETS INDÉSIRABLES: Patients pédiatriques). Le traitement avec Lotensin est déconseillée chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans (voir EFFETS INDÉSIRABLES), et chez les enfants ayant un taux de filtration glomérulaire 30 mL / min car il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour soutenir une recommandation de dosage dans ces groupes. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE:. Pharmacokinetics et Métabolisme, chez les patients pédiatriques et DOSAGE ET ADMINISTRATION) Lotensin a été évalué pour la sécurité dans plus de 6000 patients souffrant d'hypertension plus de 700 de ces patients ont été traités pendant au moins un an. L'incidence globale des effets indésirables rapportés était comparable dans les Lotensin et les patients sous placebo. Les effets indésirables observés étaient généralement légers et transitoires, et il n'y avait pas de relation entre les effets secondaires et l'âge, la durée du traitement, ou dose totale dans la gamme de 2 à 80 mg. L'arrêt du traitement en raison d'un effet secondaire n'a été nécessaire dans environ 5 des patients américains traités avec Lotensin et 3 des patients traités par placebo. Les raisons les plus communes pour la cessation étaient les céphalées (0,6) et de la toux (0,5) (voir PRÉCAUTIONS, toux). Les effets secondaires considérés comme possiblement ou probablement liés au médicament d'étude qui a eu lieu dans les essais contrôlés par placebo US dans plus de 1 des patients traités par Lotensin sont indiqués ci-dessous. Patients dans les études américaines contrôlées contre placebo Autres effets indésirables signalés dans les essais cliniques contrôlés (dans moins de 1 des patients benazepril), et les événements plus rares vu dans l'expérience post-commerTadalafilation, sont les suivants (dans certains cas, une relation causale à l'usage de drogues est incertain ): cardiovasculaire: hypotension symptomatique a été observée chez 0,3 des patients, l'hypotension orthostatique dans 0,4, et syncopes à 0,1 ces réactions ont conduit à l'arrêt du traitement chez 4 patients qui avaient reçu benazepril monothérapie et chez 9 patients qui avaient reçu benazepril avec l'hydrochlorothiazide (voir PRÉCAUTIONS et MISES EN GARDE). D'autres rapports inclus l'angine de poitrine, palpitations et l'oedème périphérique. Rénale: Parmi les patients hypertendus sans insuffisance rénale préexistante apparente, environ 2 ont subi des augmentations de la créatinine sérique d'au moins 150 de leurs valeurs de base tout en recevant Lotensin, mais la plupart de ces augmentations ont disparu malgré la poursuite du traitement. Une fraction beaucoup plus faible de ces patients (moins de 0,1) a développé simultanément (habituellement transitoire) augmente dans l'urée sanguine et de créatinine sérique. Angioedema: Angioedema a été rapporté chez les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA. Au cours des essais cliniques chez les patients hypertendus présentant une benazepril, 0,5 des patients ont connu un œdème des lèvres ou du visage, sans autres manifestations d'angioedème. Œdème de Quincke associé à un œdème et / ou de choc laryngé peut être fatal. Si angioedema du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue ou de la glotte et / ou du larynx se produit, le traitement avec Lotensin doit être arrêté et la thérapie appropriée instituée immédiatement (voir MISES EN GARDE). Dermatologiques: syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus, réactions d'hypersensibilité apparent (se manifestant par la dermatite, prurit, éruption cutanée ou), photosensibilité, et le rinçage. Appareil digestif: pancréatite, constipation, gastrite, vomissements et méléna. Hématologie: thrombocytopénie et l'anémie hémolytique. Neurologiques et psychiatriques: anxiété, diminution de la libido, hypertonie, insomnie, nervosité, paresthésie et. Autres: asthme, bronchite, dyspnée, sinusite, infection des voies urinaires, des mictions fréquentes, infection, l'arthrite, l'impuissance, l'alopécie, arthralgies, myalgies, asthénie, et la transpiration. Un autre effet indésirable potentiellement important, eosinophilic pneumonitis, a été attribué à d'autres inhibiteurs de l'ECA. Les événements indésirables suivants de fréquence indéterminée ont été rapportés lors de l'utilisation post-commerTadalafilation de benazepril: petite angioedème de l'intestin, des réactions anaphylactoïdes, hyperkaliémie, agranulocytose et neutropénie. Patients pédiatriques: Le profil des effets indésirables chez les enfants semble être similaire à celle observée chez les patients adultes. Les nourrissons de moins de 1 an ne devraient pas être donnés inhibiteurs de l'ECA en raison de préoccupations sur les effets possibles sur le développement du rein. Les effets à long terme de benazepril sur la croissance et le développement n'a pas été étudiée. Clinical Laboratory résultats d'essai de créatinine et de l'urée sanguine: Parmi les patients hypertendus sans maladie rénale préexistante apparente, environ 2 ont subi des augmentations de créatinine sérique au moins 150 de leurs valeurs de base tout en recevant Lotensin, mais la plupart de ces augmentations ont disparu malgré la poursuite du traitement . Une fraction beaucoup plus faible de ces patients (moins de 0,1) a développé simultanément (habituellement transitoire) augmente dans l'urée sanguine et de créatinine sérique. Aucune de ces augmentations requis l'arrêt du traitement. L'augmentation de ces valeurs de laboratoire sont plus susceptibles de survenir chez les patients présentant une insuffisance rénale ou ceux prétraité avec un diurétique et, basé sur l'expérience avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, seraient censés être particulièrement susceptibles chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale (voir PRÉCAUTIONS, Généralités) . Potassium: Depuis benazepril diminue la sécrétion d'aldostérone, élévation du potassium sérique peut se produire. Des suppléments de potassium et diurétiques épargneurs de potassium doivent être administrés avec prudence et les patients kaliémie doivent être surveillés fréquemment (voir PRÉCAUTIONS). Hémoglobine: diminution de l'hémoglobine (une valeur faible et une diminution de 5 g / dL) étaient rares, se produisant dans seulement 1 de 2.014 patients recevant Lotensin seul et en 1 de 1357 patients recevant Lotensin et un diurétique. Aucun patient américains ont arrêté le traitement en raison d'une diminution du taux d'hémoglobine. Autres (relations causales inconnue): les changements cliniquement importants dans les tests de laboratoire standard étaient rarement associés à l'administration Lotensin. Elévations d'acide urique, la glycémie, de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (voir des AVERTISSEMENTS) ont été rapportés, comme l'ont dispersé des incidents de hyponatrémie, modifications électrocardiographiques, leucopénie, éosinophilie et protéinurie. Dans les essais américains, moins de 0,5 des patients ont arrêté le traitement en raison d'anomalies de laboratoire. Des doses orales uniques de 3 g / kg de benazepril sont associés à la létalité significative chez les souris. Les rats, cependant, ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 6 g / kg. activité réduite a été observée à 1 g / kg chez la souris et à 5 g / kg chez le rat. Les déterminations de laboratoire de niveaux sériques de benazepril et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles, et ces décisions ont, en tout état de cause, pas établi rôle dans la gestion de surdosage benazepril. Pas de données disponibles pour suggérer des manoeuvres physiologiques (par exemple des manoeuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination de benazepril et de ses métabolites. Angiotensin II pourrait vraisemblablement servir antidote de l'antagoniste spécifique dans le cadre d'overdose benazepril, mais l'angiotensine II est essentiellement non disponible à l'extérieur des installations de recherche dispersés. Parce que l'effet hypotenseur de benazepril est obtenu grâce à la vasodilatation et l'hypovolémie efficace, il est raisonnable de traiter le surdosage benazepril par perfusion de solution saline normale.
