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Résumé Contexte Un régime standardisé recommandé par l'Organisation mondiale de la Santé pour le retraitement de la tuberculose (TB) active est largement utilisé, mais les résultats du traitement sont soupçonnés d'être pauvres. Nous avons effectué un examen systématique des données publiées du traitement des patients ayant des antécédents de traitement antérieur ou isoniazide mono-résistance documentée. Méthodes et résultats PubMed, EMBASE, et la base de données Cochrane Central pour les essais cliniques ont été recherchées pour les essais randomisés chez des patients préalablement traités et / ou ceux avec des mono-résistance à l'isoniazide, publié en anglais, français ou espagnol entre 1965 et Juin de 2008. les deux premières sources ont également consulté les études de cohorte évaluant spécifiquement le régime de retraitement actuel. Dans les études choisies pour l'inclusion, les régimes contenant de la rifampine ont été utilisés pour traiter les patients atteints de tuberculose pulmonaire bactériologiquement confirmée, en qui l'échec et / ou d'une rechute bactériologiquement confirmée ont été signalés. incidences cumulatives Pooled et 95 CIs des résultats du traitement ont été calculées avec des effets aléatoires méta-analyses et la régression binomiale négative. Aucun essai randomisé du régime de retraitement actuellement recommandée ont été identifiés. Seules six études de cohorte ont été identifiés, dans lesquels les taux d'échec étaient 1844 à ceux ayant une résistance à l'isoniazide. Dans neuf essais, en utilisant très différents régimes chez les patients précédemment traités avec des mono-résistance à l'isoniazide, l'échec et de rechute des taux combinés ont varié de 0 à plus de 75. De l'analyse groupée des 33 essais en 1,907 patients avec mono-résistance à l'isoniazide, l'échec inférieur , rechute et acquis des taux de résistance aux médicaments ont été associés à une plus longue durée de la rifampine, l'utilisation de la streptomycine, un traitement quotidien au départ, et le traitement avec un plus grand nombre de médicaments efficaces. Conclusions Il existe peu d'études publiées pour soutenir l'utilisation du régime actuel de retraitement standardisé. Les essais randomisés de traitement des personnes mono-résistance à l'isoniazide et / ou des antécédents de traitement antérieur de la tuberculose sont nécessaires d'urgence. S'il vous plaît voir plus loin dans l'article pour Editors Résumé Citation: Menzies D, Benedetti A, Paydar A, S Royce, Pai M, Burman W, et al. (2009) Le traitement standardisé de tuberculose active chez les patients atteints de traitement précédent et / ou avec Mono-résistance à l'isoniazide: Une revue systématique et méta-analyse. PLoS Med 6 (9): e1000150. doi: 10.1371 / journal. pmed.1000150 Academic Editor: Megan Murray, Harvard School of Public Health, Etats-Unis d'Amérique Reçues 20 Février, 2009 Accepté: 5 Août 2009 Publication 15 Septembre, 2009 Ceci est un article open-access distribué sous les termes de la déclaration Creative Commons public Domain qui stipule que, une fois placé dans le domaine public, ce travail peut être librement reproduit, distribué, transmis, modifié, construit sur, ou autrement utilisé par quiconque à des fins licites. Financement: Le financement de cet examen a été fourni dans le cadre de l'Organisation mondiale de la Santé. Le soutien salarial a été fourni par les Instituts de recherche en santé pour MP, Fonds de la recherche en sant du Qubec pour DM et AB. Aucun de ces organismes a un rôle direct dans la conduite de l'étude, ni la décision de soumettre le manuscrit pour publication. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit. Intérêts concurrents: Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent. Abréviations: TherapyDOTS DOT, directement observé, trialTB traitement directement observé court courseDST, la sensibilité aux médicaments testingINH, isoniazidMDR, multi-drogues resistantRCT, randomisé, tuberculosisWHO, Organisation mondiale de la Santé Editors Résumé Contexte Chaque année, près de dix millions de personnes développent tuberculosisa infection contagieuse, habituellement de l'lungsand environ 2 millions de personnes meurent de la maladie. La tuberculose est causée par Mycobacterium tuberculosis. les bactéries qui se propagent dans des gouttelettes en suspension quand les gens avec la toux ou éternuement maladie. Ses symptômes comprennent une toux persistante, de la fièvre, la perte de poids et des sueurs nocturnes. Les tests de diagnostic de la tuberculose comprennent des radiographies thoraciques et des examens des expectorations de diapositives et des cultures dans lesquelles les bactériologistes tentent de croître M. tuberculosis de mucus élevé des poumons par la toux. La maladie peut être guérie en prenant plusieurs antibiotiques puissants régulièrement (ou plusieurs fois par jour par semaine) pendant au moins 6 mois. Cependant, 1020 des patients traités pour la tuberculose dans les pays à revenu faible ou intermédiaire ont besoin re-traitement parce que le traitement initial ne parvient pas à effacer M. tuberculosis de leur corps ou parce que leurs déclarations de maladie après avoir apparemment été guéris (traitement rechute). Les patients qui ont besoin d'un nouveau traitement sont souvent infectés par des bactéries qui sont résistantes à un ou plusieurs des antibiotiques couramment utilisés pour traiter la tuberculose. Pourquoi cette étude a été effectuée dans le cadre de sa stratégie visant à réduire la charge mondiale de la tuberculose, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande les schémas thérapeutiques normalisés pour la tuberculose. Pour re-traitement, l'OMS recommande un cours de 8 mois de l'isoniazide, rifampicine, éthambutol et pyrazinamide et la streptomycine avec ajoutée pour les 3 et 2 premiers mois, respectivement. Tous ces médicaments sont administrés tous les jours (le régime préféré) ou trois fois par semaine. Malheureusement, bien que ce régime est maintenant utilisé pour traiter environ 1 million de patients chaque année, il donne des résultats médiocres, en particulier dans les régions où la résistance aux médicaments est commun. Dans cette étude (qui a été commandée par l'OMS de fournir les éléments nécessaires à une révision de ses directives de traitement), les chercheurs entreprennent un examen systématique (une recherche en utilisant des critères spécifiques pour identifier les études de recherche pertinents, qui sont ensuite évalués) et une méta - analyse (une approche statistique qui regroupe les résultats de plusieurs études) d'essais randomisés et les études de cohorte (deux types d'études qui examinent l'efficacité des interventions médicales) des schémas de retraitement chez les patients tuberculeux traités antérieurement, et chez les patients atteints d'une infection qui a été résistantes à l'isoniazide (mono-résistance). Qu'est-ce que les chercheurs ont-Do et de trouver les chercheurs recherche systématique des rapports publiés d'essais randomisés et les études de cohorte du régime de retraitement de traitement actuellement recommandé identifié aucun essai randomisé pertinents et seulement six études de cohorte. Dans les trois études de cohorte dans laquelle les participants portaient souches de M. tuberculosis qui étaient sensibles à tous les antibiotiques dans le régime, les taux d'échec étaient généralement faibles. Cependant, dans les études où les participants portaient des bactéries résistantes aux médicaments, les taux d'échec allaient de 9 à 45. Les chercheurs ont également identifié et analysé les résultats de neuf essais dans lesquels plusieurs schémas de retraitement, qui a dévié du régime standardisé , ont été utilisés chez les patients précédemment traités avec mono-résistance à l'isoniazide. Dans ces essais, les échec et de rechute taux combinés ont varié de 0 à plus de 75. Enfin, les chercheurs ont analysé les résultats regroupés de 33 essais qui a enquêté sur l'effet de divers régimes sur près de 2000 patients (certains recevant leur premier traitement pour la tuberculose, certains être re-traités) avec mono-résistance à l'isoniazide. Cette méta-analyse a montré que la baisse de la rechute, l'échec et acquis les taux de résistance aux médicaments ont été associés à une plus longue durée de traitement par la rifampicine, l'utilisation de la streptomycine, un traitement quotidien au début du traitement et à des régimes qui comprend un plus grand nombre de médicaments pour lesquels le M. la tuberculose porté par le patient étaient sensibles. Que signifient ces résultats Ces résultats révèlent qu'il existe des preuves très peu de publications qui prend en charge le régime actuellement recommandé par l'OMS pour la re-traitement de la tuberculose. En outre, ce corps limité de preuves est une mosaïque de résultats glanés dans quelques études de cohorte et un ensemble d'essais randomisés ne sont pas spécifiquement conçus pour tester l'efficacité du schéma standardisé. Il y a un besoin urgent, donc, pour un effort international concerté pour lancer des essais randomisés de schémas thérapeutiques potentiels dans les deux patients non préalablement traités et traités antérieurement avec toutes les formes de tuberculose résistante aux médicaments. Parce que ces essais auront un certain temps, les résultats limités de la méta-analyse présentée ici peuvent être utilisés dans le même temps à la refonte et, nous l'espérons, d'améliorer le standard régime de retraitement actuel. En fait, les directives de traitement OMS TB révisées des recommandations actualisées pour les patients atteints de tuberculose précédemment traités. Informations supplémentaires S'il vous plaît accéder à ces sites Web via la version en ligne de ce résumé au http://dx. doi. org/10.1371/journal. pmed.1000150. Les résultats d'une autre étude de l'OMS-commissionnés dans le traitement de la tuberculose sont présentés dans un document distinct PLoS Medicine Research Article par Menzies et al. (Menzies D, Benedetti A, Paydar A, Martin I, Royce S, et al (2009) Effet de la durée et Intermittence de rifampicine sur la tuberculose Résultats du traitement:. Une revue systématique et méta-analyse PLoS Med 6 (9):. E1000146 .) L'Institut national des allergies et des maladies infectieuses des États-Unis fournit des informations sur tous les aspects de la tuberculose L'American Thoracic Society, US Centers for Disease Control and Prevention, et Infectious Diseases Society of America offre des lignes directrices sur le traitement de la tuberculose Les US Centers for Disease Control and Prevention fournir plusieurs fiches d'information et d'autres ressources sur la tuberculose la (révision 2004) 2003 des lignes directrices pour les programmes nationaux pour le traitement de la tuberculose de l'OMS sont disponibles OMS fournit également des informations sur les efforts visant à réduire le fardeau mondial de la tuberculose (en plusieurs langues) et son annuel 2009 rapport sur le contrôle global de la tuberculose décrit la situation actuelle (points clés sont disponibles en plusieurs langues) l'OMS publie des lignes directrices sur le traitement de la tuberculose Pour les lignes directrices sur les tests de sensibilité aux médicaments (DST) et d'autres informations sur les tests de diagnostic TB, les partenariats Halte à la tuberculose New Diagnostics travail Groupe a créé un nouveau site Web appelé Diagnostic de la tuberculose introduction une stratégie fondée sur des preuves composante clé du traitement directement observé de courte durée (DOTS) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est l'utilisation d'un nombre limité de schémas thérapeutiques standardisés 1. Cette stratégie garantit que le traitement est toujours donnée avec le même numéro, la dose et le type de medicationsthe simplicité améliore l'accès au traitement dans les milieux pauvres en ressources. Un seul régime de retraitement de 8 mo (8 mo de l'isoniazide, rifampicine, éthambutol, avec pyrazinamide ajouté pour les 3 premiers mois, et de la streptomycine ajoutée pour la première 2 mo2SHRZE / 1HRZE / 5HRE) est recommandée pour tous les patients ayant des antécédents de traitement antérieur 1 et est utilisé dans plus de 90 pays 2. Ce régime de retraitement de l'OMS a été initialement conçu pour les paramètres de faibles ressources à faible prévalence de la résistance initiale de la drogue, et pour les patients précédemment traités par un régime qui utilise la rifampicine seulement pour les 2 premiers mois de la thérapie 3. On croyait que le régime devrait être suffisant pour les patients souffrant de mono-résistance, comme à l'isoniazide. Cependant, ce régime a été de plus en plus critiqué 4, 5 en raison des mauvais résultats 2. en particulier dans les situations où la prévalence de la résistance initiale est élevée 2, 6 ou rifampicine est utilisé tout au long de la thérapie initiale 7. À la lumière de ces préoccupations, nous avons mené une examen systématique des données publiées du traitement des patients ayant des antécédents de traitement antérieur ou isoniazide mono-résistance documentée. Questions de révision Notre examen systématique a abordé deux questions spécifiques: Quels sont les taux d'échec, rechute, et a acquis une résistance aux médicaments avec le Retraitement actuellement recommandé l'OMS regimenin essais randomisés et les études de cohorte Quels sont les facteurs de traitement sont associés à l'échec, rechute, et a acquis une résistance aux médicaments dans essais randomisés de patients présentant une résistance de prétraitement à l'isoniazide Méthodes Stratégie de recherche Comme on le voit dans la figure 1. nous avons cherché trois électronique databasesPubMed, EMBASE et la Cochrane Central databasefor essais contrôlés randomisés (ECR) de traitement des patients atteints de traitement de la tuberculose précédente, ou mono-résistance à l'isoniazide. La recherche a été limitée à des études publiées en anglais, en français ou en espagnol entre 1965 et Juin 2008. Nos mots-clés inclus la tuberculose ou la tuberculose, le retraitement ou la thérapie répétée ou les patients précédemment traités, et l'échec ou de rechute ou de la résistance aux médicaments. Pour identifier les articles pertinents, nous avons cherché des listes de référence des articles originaux identifiés, récents 8. chapitres de textes 9, 10. et les directives récentes de traitement 1, 11, 12. Développer Figure 1. Résumé de l'examen et de la sélection étude. Sélection des études Dans les études sélectionnées, tous les patients avaient bactériologiquement confirmé (par frottis et / ou de la culture) TB pulmonaire active, et rapporté les résultats du traitement de l'insuffisance et / ou d'une rechute bactériologiquement confirmée. Le traitement a été standardisé et inclus au moins la rifampicine. Nous avons exclu les études ou les bras qui ont utilisé la rifapentine, la rifabutine, ou un traitement non médicamenteux (par exemple, les vaccins immunothérapeutiques). Nous avons également exclu les régimes avec une fois le traitement médicamenteux hebdomadaire ou unique, car ceux-ci seraient désormais considérés comme insuffisants 11 13. La sélection des articles pour examen a été effectué indépendamment par deux chercheurs en trois étapes: les titres seuls, puis résumés, puis articles en texte intégral. Les décisions ont été comparées et les désaccords au sujet de la sélection de l'étude ont été résolus par consensus ou en impliquant un troisième examinateur. Nous avions initialement prévu de ne sélectionner que les ECR chez les patients précédemment traités. Nous ne pouvions pas identifier tout essai randomisé qui a évalué spécifiquement le courant OMS régime de retraitement (2SHRZE / 1HRZE / 5HRE). Par conséquent, nous avons inclus des études de cohorte qui ont utilisé ce régime spécifique, ont déclaré les résultats individuels, et répondaient à tous les critères d'inclusion ci-dessus. Nous avons trouvé que 11 essais randomisés chez des patients précédemment traités, dont neuf patients évalués avec mono-résistance à l'isoniazide (ces essais utilisés plusieurs schémas différents, mais tous différents du régime de retraitement de l'OMS). Par conséquent, nous avons décidé d'inclure les essais, identifiés dans une revue systématique distincte, dans laquelle les patients non traités précédemment avec mono-résistance à l'isoniazide ont été traités avec la rifampicine contenant des schémas normalisés. (Pour les méthodes, voir Menzies et al. 14.) Extraction des données et évaluation de la qualité Nous avons utilisé des formulaires normalisés pour extraire des données de plusieurs études sur la population des patients et les caractéristiques, le schéma de traitement, et le prétraitement de sensibilité aux médicaments testingif fait, la surveillance du traitement, source de financement , et le nombre de patients qui ont commencé le traitement, est mort, a échoué, a rechuté, par défaut, ou ont été autrement perdu. Deux auteurs ont extrait les données, les désaccords résolus par consensus. Les critères de sélection exigeant confirmation microbiologique du diagnostic et de traitement des résultats initiaux signifiait que certaines études avaient des méthodes de diagnostic de haute qualité. Un autre indicateur de la qualité de l'étude était le nombre de patients qui ont refusé la thérapie, abandonné, se sont éloignés, ou étaient par ailleurs portés disparus au cours du traitement. Les essais ont été considérés comme ayant des méthodes de randomisation de haute qualité si elles utilisaient la randomisation centrale, numérotée des enveloppes scellées opaques, des enveloppes scellées d'un sac fermé, ou numérotée ou codée bouteilles ou récipients. l'échec des résultats de traitement a été définie comme les frottis et / ou des cultures qui étaient toujours positifs ou positifs nécessitant un traitement après au moins 5 mois de traitement 15. Relapse a été définie comme la récurrence des frottis et / ou des cultures positives qui nécessitaient un traitement 1 mo ou plus après apparente expectorations cure 15. acquise la résistance aux médicaments a été définie comme une résistance nouvelle ou supplémentaire à l'un ou plusieurs des médicaments antituberculeux receivedin cas d'échec ou de rechute. Les patients présentant une résistance à un prétraitement de la rifampicine, y compris la résistance à la polychimiothérapie, ont été exclus de l'analyse, si elle est identifiée dans le rapport publié. Synthèse des données et analyse Nous nous sommes intéressés à comprendre l'efficacité des différents schémas thérapeutiques dans la prévention de l'échec, la rechute, et acquis médicaments resistanceend points avec les définitions microbiologiques objectives qui étaient compatibles entre les essais. Par conséquent, nous avons utilisé une analyse per protocole, à l'exclusion des patients qui ont fait une thérapie pas complète, car ils ont développé des réactions indésirables graves, est mort, fait défaut, abandonné ou ont été autrement pas pris en compte. Seules 6 études de cohorte ont été trouvées qui a évalué les schéma de retraitement actuelles de l'OMS ces résultats ne sont pas mis en commun. Sur les 11 essais chez les patients précédemment traités, neuf patients inclus avec mono-résistance à l'isoniazide, on inclus des patients seulement avec des souches résistantes poly-médicaments 16. tandis qu'un autre, qui comprenait des patients ayant de multiples formes de résistance, n'a pas signalé les résultats par type de drogue résistance 17. les résultats des deux derniers essais ont pas été analysés. Pour augmenter la puissance, les résultats des neuf essais chez les patients résistants à l'isoniazide mono-traités antérieurement ont été regroupées avec les résultats des sous-groupes de patients présentant une résistance mono-isoniazide dans 24 essais dans de nouveaux cas. Très peu d'essais avec des comparaisons en tête-à-tête ont été identifiés, et aucun deux essais ont fait les mêmes comparaisons. Par conséquent nous avons regroupé les résultats dans tous les essais, le traitement efficace de chaque bras dans chaque procès comme une cohorte indépendante. Pour cette analyse dans le procès, nous avons utilisé un des effets aléatoires méta-analyse pour estimer les estimations groupées ensemble de l'incidence cumulative et 95 CI d'échec, rechute, et l'acquisition de la résistance aux médicaments en utilisant PROC NLMIXED SAS (SAS Institute, Carey, NC, USA ) 18. Nous avons utilisé l'approche de vraisemblance binomiale exacte 18. qui utilise une distribution binomiale pour approcher la distribution du résultat d'intérêt. Cette approche tient compte de la taille de l'étude et comprend un effet aléatoire pour tenir compte des inter-étude hétérogénéité. Lorsque les proportions sont la mesure du résultat, cette approche a été démontrée pour produire des estimations moins biaisées de l'effet mis en commun et entre-étude de la variabilité 18. Pour minimiser l'hétérogénéité, nous avons effectué des analyses sous-groupe stratifié par covariables prédéfinies d'intérêt. Ceux-ci ont inclus les caractéristiques suivantes de la durée du régime de retraitement et le schéma posologique de la rifampicine, la résistance initiale de la drogue, l'utilisation de pyrazinamide ou la streptomycine, et le nombre de médicaments à laquelle l'organisme a été sensible utilisé dans la phase initiale ou de la poursuite (la phase initiale intensive a été définie comme la période initiale où plusieurs médicaments étaient usedusually la première 12 mowhile la phase de continuation était le reste de la thérapie). Nous avons également examiné l'effet de la surveillance de la thérapie, proportion qui avaient un frottis positif, et par défaut ou d'autres pertes lors de la phase de traitement suivi. Nous avons évalué l'hétérogénéité des résultats d'intérêt, dans les sous-groupes définis par covariables d'intérêt en estimant la I 2 statistiques et associés 95 IC 19. Enfin, les méta-régression a été utilisée pour estimer l'effet des facteurs d'intérêt de traitement, après ajustement pour les autres patients et de traitement potentiellement confondants covariables. Parce que les résultats que nous avons regroupons étaient proportions, plutôt que des rapports de cotes, et parce que ces proportions étaient généralement de petite taille, nous avons effectué une méta-régression en utilisant le modèle de Poisson 20 qui a permis de surdispersion (à savoir la régression binomiale négative). Dans cette méta-régression, chaque bras dans chaque étude était l'unité d'analyse, l'incidence cumulative des résultats du traitement de la tuberculose a été la variable dépendante, et les caractéristiques de traitement de la tuberculose étaient les variables indépendantes. Un décalage a été utilisé pour tenir compte de la taille de l'étude. Dans cette approche, l'hétérogénéité résiduelle entre les études est prise en compte dans le paramètre de dispersion. En tant que tel, nous avons interprété le paramètre de dispersion indiquant qu'il n'y avait pas restante hétérogénéité inexpliquée si la valeur n'a pas été significativement différent de 0, et l'hétérogénéité comme minime si la valeur a été inférieure à 1,0 21. estimations de l'effet du modèle de méta-régression ont été interprétés comme les ratios des taux d'incidence ajusté 20. Nous avons testé l'importance de chaque facteur dans les modèles utilisant le test du rapport de vraisemblance. Le modèle final inclus durée rifampine, le calendrier intermittent, l'utilisation de pyrazinamide et la streptomycine, le nombre de médicaments dans les phases initiales ou de continuation à laquelle les organismes étaient sensibles, la durée du suivi après la fin du traitement (pour la rechute et la résistance acquise aux médicaments), la surveillance des thérapie (traitement directement observé DOT), et inachèvement de la thérapie en raison de violations de protocole, le refus du patient, par défaut, déplacés ou perdus. Résultats Sélection des études Comme on le voit sur la figure 1. 1.464 citations ont été identifiés à partir de la recherche des trois bases de données électroniques. Parmi ceux-ci, 147 ont été retenus pour examen abstrait et 96 pour le plein examen du texte. Au total, six études de cohorte ont été trouvés décrivant les résultats avec le standard Retraitement 8-mo chez les patients précédemment traités avec des tests pré-traitement de sensibilité aux médicaments (DST) 6, 22 26. et 12 rapports décrivant neuf essais randomisés chez des patients précédemment traités avec mono-résistance à l'isoniazide 27 38. pour cela, nous avons ajouté les résultats chez les patients non traités précédemment avec mono-résistance initiale à l'isoniazide pris à partir de 38 rapports publiés décrivant 24 essais randomisés 39 75. Le diagnostic et les résultats initiaux ont été confirmés avec des cultures (c.-à-pas seulement frottis) dans tous les randomisés les procès. Dans les essais, la dose rifampicine était de 600 mg (ou 1012 mg / kg) dans tous les essais, sauf trois essais qui ont utilisé 450 mg par jour 29, 33, 67. celui qui utilise 450 mg par jour, suivie par 600 mg trois fois par semaine 34. et une avec 450 mg par jour, suivie par 900 mg deux fois par semaine 31. Les autres caractéristiques des études et des populations de l'étude sont résumés dans le tableau S1. Les résultats des études de cohorte avec standardisée OMS Retraitement Regimen Comme le montre le Tableau 1. Les taux d'échec sont faibles dans la plupart des cohortes avec des souches pan-sensibles qui ont reçu le régime de retraitement standardisé, bien que le taux était inexplicablement élevé dans une étude 25. Dans les cohortes avec des mono - résistance à l'isoniazide, les taux d'échec varie de 1844, comparativement à 945 dans les cohortes dont la résistance aux médicaments modèles ne sont pas signalés. Les estimations groupées ont pas été calculées en raison de l'hétérogénéité des résultats. Développer Tableau 1. Les études de cohorte ayant déclaré des résultats avec régime de retraitement normalisé recommandé par l'OMS. Les résultats des essais cliniques randomisés chez des patients précédemment traités par INH Mono-résistance Au cours des neuf essais randomisés, résumées dans le tableau 2. randomisation était de haute qualité en huit, et les pertes de phase de traitement étaient inférieurs à 10 dans six. Régimes et les résultats du traitement varient considérablement. Dans trois études qui ont utilisé le traitement standard de la tuberculose sensible aux médicaments de 2HRZ (E) / 4HR 28, 29, 32. les échec et de rechute taux combinés ont varié de 2970. Dans quatre études 30, 31, 34 38 dans laquelle les patients ont été donnés rifampine, plus éthambutol pendant 12 mois ou plus, le taux d'échec allant de 423 et taux de rechute de 027. Le régime le plus comme le courant régime de retraitement a été évaluée dans un seul essai 27. un total de 179 patients évaluables reçu 2SRZE / 4RE ou 2SRZE / 7RE avec échec et de rechute des taux de 1 et 3, respectivement 27. dans un bras d'un procès, parmi les 89 patients qui ont reçu un schéma similaire de 3REZ / 9RE (quoique trois fois par semaine), l'échec et les taux de rechute était de 23 et 20, respectivement 34. Développez Tableau 2. Schémas et les résultats dans les essais randomisés chez des patients précédemment traités avec INH mono-résistance. Pooled Résultats pour isoniazide Mono-résistance de tous les essais Dans les 24 essais randomisés dans les nouveaux cas, la randomisation était de haute qualité en 16, mais pas spécifiés dans huit, et les pertes de phase de traitement étaient inférieurs à 10 dans 18 (67). Dans le total de 33 essais avec les patients atteints de mono-résistance à l'isoniazide, l'échec du traitement a été évaluée chez 1.907 patients dans 101 groupes de traitement différents, rechute chez 1.196 personnes dans 93 bras, et une résistance acquise aux médicaments a été évaluée chez 1484 patients dans 76 bras différents. Comme on le voit dans le tableau 3. échec était significativement plus faible si la streptomycine a été utilisé, ou si un plus grand nombre de médicaments efficaces ont été utilisés dans les phases initiales ou de continuation. Les taux d'échec progressivement chuté avec une utilisation prolongée de pyrazinamide, bien que tous les CIs chevauchaient. Il y avait aussi une tendance pour les taux d'échec plus élevés si la rifampicine a été utilisé pour seulement 2 mois, ou de la drogue ont été administrées toutes les deux semaines pendant tout le traitement. Les résultats étaient très similaires lorsque l'analyse a été limitée à studiesin de haute qualité dont moins de 10 des participants ont abandonné, déplacé, ou ont été autrement perdus de vue pendant la phase de traitement. Développer Tableau 3. analyse stratifiée de covariables associées aux résultats du traitement de la tuberculose dans les ECR des patients atteints de résistance à l'INH dans les cas nouveaux ou déjà traités: Échec en mono-résistance à l'isoniazide. Comme on le voit sur la figure S1A. le taux de rechute était regroupé 10 dans les essais randomisés de patients présentant une résistance à l'INH, comparativement à 15 dans le sous-groupe avec résistance à l'INH dans des essais randomisés de nouveaux cas (Figure S1B), avec une variation substantielle des taux dans les différentes études. Comme le montre le Tableau 4. Taux de rechute était significativement plus élevé si la rifampicine a été utilisé pour seulement 2 mois. différences non significatives mais potentiellement importantes dans les taux de rechute ont été observés avec des schémas posologiques toutes les deux semaines dans la phase initiale intensive, et avec moins de médicaments efficaces dans la phase initiale intensive. Comme on le voit dans le Tableau 5. Résistance acquise aux médicaments (à savoir l'amplification de la résistance à un médicament) était significativement plus faible avec l'utilisation de la streptomycine ou un plus grand nombre de médicaments efficaces dans la phase initiale intensive. Comme à l'échec, la résistance acquise aux médicaments était progressivement moins fréquente avec une utilisation prolongée de pyrazinamide, bien que tous les CIs chevauchaient. La mort au cours du traitement n'a pas été analysé comme résultat principal, car la plupart des études ne sont pas signaler le moment de la mort, et au début ou décès tardifs pendant le traitement peuvent avoir très différents facteurs de risque. La mortalité au cours du traitement était plus élevé chez les patients traités avec des régimes pour 1 y ou plus (données non publiées). Après prise en compte pour cela, la mort au cours du traitement n'a pas été associé à tout autre traitement caractéristiques (données non publiées). Développer Tableau 4. analyse stratifiée de covariables associées aux résultats du traitement de la tuberculose dans les ECR des patients atteints de résistance à l'INH dans les cas nouveaux ou déjà traités: Rechute en mono-résistance à l'isoniazide. Plus Développer Tableau 5. analyse stratifiée de covariables associées aux résultats du traitement de la tuberculose dans les ECR des patients présentant une résistance à l'INH dans les cas nouveaux ou déjà traités: la résistance aux médicaments acquise en mono-résistance à l'isoniazide. Meta-régression Résultats Dans la méta-régression (tableau 6), les patients avec prétraitement résistance à l'isoniazide ont eu des résultats nettement moins bons de traitement si le traitement était intermittent (deux ou trois fois par semaine) ou inclus moins efficace drugsin la phase initiale intensive. Relapse était plus faible avec une durée plus longue de la rifampicine ou pyrazinamide, mais n'a pas été associée à une durée de post-traitement suivi. Le 95 CI pour les estimations de dispersion pour les trois modèles finaux inclus 1, ce qui suggère que les facteurs de traitement inclus dans ces modèles représentaient la majorité de l'hétérogénéité des résultats observés. Développer Tableau 6. ratios des taux d'incidence ajusté de l'échec, la rechute, et la résistance acquise aux médicaments dans les souches résistantes à l'INH. Discussion La conclusion la plus frappante de cette étude est l'absence remarquable de preuves à l'appui de l'OMS a recommandé régime de retraitement actuellement utilisé pour traiter jusqu'à un million de patients atteints de tuberculose chaque année 2. Le corps actuel de la preuve pour le traitement des patients précédemment traités est un chiens breakfasta quelques études de cohorte chez les patients ayant des tests pré-traitement de la drogue de la sensibilité, un nombre limité d'essais randomisés chez des patients préalablement traités, et de nombreux petits sous-groupes avec une résistance initiale de la drogue inclus dans les essais de nouveaux cas. Pourtant, ce sont les seuls résultats disponibles, et doivent donc être extrapolés, quoique très prudemment, à l'énorme défi dans les pays à ressources limitées de traitement du grand nombre de patients, avec un large spectre de la résistance aux médicaments, qui ont besoin d'un retraitement. Cet avis est un rappel que, contrairement aux schémas initiaux courants de traitement, le régime de retraitement en cours n'a pas été testé et affiné dans une séquence d'essais randomisés. Au lieu de cela, ce régime était le produit de l'avis d'experts 3. Surtout, cela a été conçu pour les réglages avec une faible prévalence de la résistance et les patients de la drogue initiale qui avaient été traités avec un régime qui comprenait rifampine seulement pour les 2 premiers mois 3. Dans cette situation, le régime a des taux de réussite élevés 76. Mais les résultats du traitement sont bien pire quand il est utilisé dans les milieux où la résistance aux médicaments initiale élevée, pour les patients qui ont déjà reçu des schémas avec la rifampicine tout au long de 2, 6, 77. La limitation la plus importante de l'examen est aussi la findingthe absence la plus frappante des essais publiés évaluant le régime de retraitement actuel et le nombre remarquablement faible d'essais évaluant le traitement chez les patients précédemment traités. Aucun de ces essais inclus co-infectés par le VIH patientslimiting applicabilité de des résultats de cette population importante. Puisque les essais comparés très différents schémas thérapeutiques, nous ne pouvions pas regrouper les estimations dans les procès des effets du traitement, ce qui pourrait entraîner de confusion potentiel. Par exemple, la quasi-totalité d'un traitement intermittent a été entièrement supervisé si un traitement intermittent dans la phase initiale était inférieure, cela rendrait la thérapie supervisée semble pire dans une analyse stratifiée. L'analyse à travers le procès est plus discutable lorsque les résultats sont très hétérogènes. Par exemple, l'échec et de rechute des taux différaient considérablement entre les quatre essais, qui a évalué les régimes apparemment similaires d'au moins 12 mois de rifampicine, plus éthambutol 30, 31, 34 38. Cela peut refléter l'hétérogénéité des populations étudiées et les paramètres, car les études ont été menées dans les pays à faible, moyen, et à revenu élevé sur une période de près de 30 ans. Nous avons tenté de réduire cette hétérogénéité en effectuant une analyse stratifiée pour les principales variables, et en limitant l'analyse groupée pour les patients atteints de tuberculose isoniazide confirmé résistant mono-pulmonaire. Nous avons également utilisé une méthode de méta-analyse plus conservatrice pour les estimations mises en commun et 95 IC 18. Les inquiétudes sur l'hétérogénéité de la diversité des milieux et des populations sont atténuées quelque peu par la cohérence des résultats observés dans l'analyse stratifiée et la méta-régression. Cette cohérence permet une plus grande confiance dans les associations les plus importantes trouvées. Un objectif principal de cette étude était de comparer l'efficacité des différents régimes de traitement pour INH mono-résistance. Pour ce faire, nous avons analysé les résultats par protocole de chaque essai, en utilisant des définitions microbiologiques normalisées. Toutes les études examinées ont rapporté des événements indésirables, les décrocheurs, et défaillants séparément, ce qui facilite notre approche. Cependant, nous n'avons pas inclus ces résultats parce que leurs définitions et détermination ne sont pas bien standardisés, ce qui pourrait créer une plus grande variabilité entre les études.